In seltenen Fällen liegt eine vererbbare Ursache zugrunde, dann lassen sich typischerweise innerhalb der Familie weitere Betroffene  innerhalb des Familienstammbaumes finden (Hereditäre Polyneuropathien).

Bei den meisten Polyneuropathien liegt aber eine den gesamten Körper betreffende Grunderkrankung vor, die Erkrankung Nervensystem ist hier lediglich eine sichtbare Folge.

Häufig sind Stoffwechselerkrankungen (Diabetes mellitus, Nierenfunktionsstörungen, Gicht), toxische Schädigungen (Alkohol, Medikamentennebenwirkungen, Giftstoffe, Blei), Polyneuropathien bei unzureichender Ernährung (Vitamin-B-Mangel, Folsäuremangel),  seltenere Ursachen sind Krebserkrankungen (Lungenkrebs) oder schwere Allgemeinerkrankungen mit langem Aufenthalt auf einer Intensivstation inklusive langer Beatmungszeit (Critical-Illness-Polyneuropathie).

Auch im Rahmen von Infektionserkrankungen (HIV-Infektion, Borreliose) sowie anderer entzündlicher Erkrankungen (Gefäßentzündungen (Vasculitiden) – rheumatische Erkrankungen oder immunologisch – Guillan-Barré-Syndrom) kann es zu einer Polyneuropathie kommen.